З моменту організації відділу пріоритетним сюжетом науково-дослідницької роботи була палеолітична проблематика. Біля витоків музею стояли І. Г. Шовкопляс, С. В. Смирнов, В. М. Гладилін — представники української школи палеолітознавства, учні акад. П. П. Єфименка, чл.-кор. С. М. Бібкова, д. і. н. М. Я. Рудинського. В наш час наукова проблематика колективу традиційно зосереджена на актуальних проблемах палеоліту (Л. В. Кулаковська, В. І. Усик, О. М. Кононенко, О. В. Вотякова, П. М. Васильєв) та енеоліту (Є. В. Пічкур). Традиційно продовжуються палеолітичні дослідження на заході України та в Чернігівському Поліссі: питання хронології, реконструкція довкілля, технологічні аспекти первісного виробництва, варіабельність та своєрідність палеолітичних індустрій. Простежено становлення та розвиток найдавніших культурних традицій та розроблено принципово нову схему культурно-хронологічного розвитку первісних спільнот в Карпатському регіоні.

Експозиційно-фондова робота проводиться в кількох напрямках: облік та зберігання колекцій, систематизація та інтерпретація наукових джерел, перманентна реорганізація постійної експозиції, організація тематичних виставок та численних популяризаторських заходів.

Колектив веде активну міжнародну діяльність, що знаходить відображення у втіленні спільних проектів з науковими та музейними установами Франції, Німеччини, Данії, Литви, Великої Британії, Польщі тощо.